ADHD: een wetenschappelijk perspectief

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is de meest gemeenschappelijke neuronale gedragsstoornis bij kinderen en volwassenen [1, 2]. ADHD vertoont symptomen zoals onoplettendheid, hyperactiviteit (verhoogde motorische activiteiten), impulsiviteit en verstoring van gedrag [1-4]. Onoplettendheid vertaalt zich in een verhoogde afleidingsgedrag en slecht langdurig ergens aandacht op hebben [3]. Vaak hebben ADHD-patiënten sociale-, leer- en psychologische problemen [4, 5].
Cijfers uit 2006  laten zien dat 3-5% van kinderen tot 18 jaar en 1-1,5% van de volwassenen ADHD heeft [4-6].  Wanneer in Nederland wordt gekeken naar het geneesmiddelgebruik bij ADHD, blijkt deze ook enorm gestegen te zijn in de periode 1998-2007 [7], zie figuur 1. In Nederland worden er 3 geneesmiddelen gegeven bij ADHD: methylfenidaat tabletten, de vertraagde afgifte methylfenidaat tabletten en atomoxetine tabletten. Verwacht werd dat eind 2007 het aantal ADHD-geneesmiddel verstrekking op 615.000 bereikt zal hebben [7]. Deze verstrekkingen zijn verspreid over 75.000 patiënten. Van deze groep is 25% <10 jaar, 44% 11-20 jaar en de rest ouder dan 20 jaar. Van de 75.000 patiënten zijn er 84% man.

figuur 1: Het aantal verstrekkingen uitgezet tegen het aantal jaren. In 2007 wordt een totaal aantal van 615.000 verstrekkingen verwacht, dit is een verdubbeling ten opzichte van 2003. [7]

Zoals te zien is in figuur 1, neemt het aantal verstrekkingen met de jaren toe. Dit is er niet echt een modeverschijnsel. Dit kan misschien komen doordat de diagnose voor ADHD beter bepaalt kan worden.

Pathofysiologie van ADHD

De DSM-IV spreekt van 3 vormen van ADHD: hoofdzakelijk onoplettendheid, hoofdzakelijk hyperactief en gecombineerd [4]. Verder is het opvallend dat bij ADHD-patiënten het volume van de prefrontale cortex (PFC) is afgenomen (voornamelijk aan de rechterkant), en dus neemt de metabolisme hoeveelheid van neuronen ook af [3, 4]. Andere gebieden die ook veranderd zijn inferior temporal cortex (ITC) en de posterior parietal association cortex (PPAC) [3] (zie figuur 2). De PFC reguleert de oplettendheid, het remmen van niet belangrijke signalen, concentreren en verdeelde gecoördineerde oplettendheid [3, 4]. De PPAC zorgt voor een belangrijke rol in oplettendheid in tijd en ruimte [3]. De ITC zorgt voor een vertaling van wat we zien, naar kleur en vorm [3]. Een visuele stimulus zorgt niet altijd voor verdere stimuli, de ITC bepaald wat doorgestuurd wordt en wat niet [3]. De ITC kan worden onderdrukt door signalen uit de PFC en de PPAC [3].

figuur 2: Hersengebieden die belangrijk zijn bij ADHD [3].

De PFC, ITC en PPAC sturen ook signalen naar de basale ganglia en het cerebellum [3, 4]. De basale ganglia en het cerebellum zijn erg belangrijk in het aansturen van bewegingen, en waarschijnlijk ze zijn ook erg betrokken bij hoge cognitieve functies [3]. De basale ganglia is belangrijk voor plannen, keuzes maken en het uitvoeren van gedachten [3]. Het cerebellum dient vooral als biologische gyroscoop [3]. Net als het PFC, is het volume van het cerebellum ook afgenomen in ADHD-patiënten [3].
Groot verschil tussen de basale ganglia en het cerebellum, is dat de basale ganglia vooral aangestuurd wordt door dopamine [3]. In het cerebellum is dit vooral noradrenaline [3]. Dopamine in de basala ganglia zorgt voor thalamocorticale stimulatie van beweging en denkvermogen via de D1-receptor van de directe pathway, en via de D2 inhibitie via de indirecte pathway [3]. Noadrenaline in het cerebellum zort voor activatie van cyclisch adenosine monofosfaat (cAMP) en proteïne kinase A (PKA) via de ß-receptor [3]. cAMP en PKA zorgen op hun beurt weer voor intracellulaire communicatie [3].

Naast de dopamine- en noradrenaline-systeem zijn er nog andere systemen met betrekking op ADHD, die behandeld zullen worden in dit artikel. Tevens zal er vermeld worden welke genetische mutaties er een rol spelen bij deze systemen.

Dopamine systeem [3, 5]:

Dopamine transporter (DAT1) is verantwoordelijk voor de afname van dopamine in de synaps. Methylfenidaat (het belangrijkste geneesmiddel bij ADHD) blokkeert DAT1, zodat er meer dopamine in de synaps is. 10 Genetische onderzoeken werden gedaan naar polymorfismen naar het DAT1-gen. Er bleken 40 baseparen in exon 15 een paar keer herhaald te zijn. Maar de onderzoeken hadden geen gemeenschappelijk antwoord in hoeverre de mutatie leidde tot ADHD [3].
Dopa decarboxylase (DDC) is een belangrijk enzym, want het synthetiseerd dopamine uit L-Dopa [3, 4]. Er is alleen maar door 1 onderzoeksinstantie onderzoek gedaan naar dit gen, maar dit resulteerde conclusies [3].
Dopamine receptor D1 (DRD1) zijn in overvloed in de PFC. Zoals hierboven beschreven is, blijkt de PFC veranderd bij ADHD, dus mogelijk heeft de DRD1 hier mee te maken. Bij D1A-receptor knock-out muizen blijkt dat zij geen goede motorische coördinatie hebben, tevens zijn ze erg hyperactief. Genetische onderzoeken wijzen dat er een single nucleotide polymorfismes (SNPs) op 4 plekken kunnen voor komen. 1 Onderzoek vond een positief resultaat hiervan.
Dopamine receptor D2 (DRD2) is erg betrokken bij alcoholverslaving. 7 Onderzoekers gingen uitzoeken of de DRD2 mogelijk ook bij ADHD betrokken is. 5 Onderzoeken gingen over de TaqI-mutatie op de restrictie plek in de 3’ untranslated region. De functie van TaqI is nog onbekend. 2 Onderzoek ging over de samenhang tussen het A1-allel en A2-allel bij ADHD. Beide onderzoeken vonden een postief resultaat.
Dopamine receptor D3 (DRD3) is veel bij psychiatrische ziekten onderzocht, zoals schizofrenie, drugs en alcohol verslaving, bipolar disorder en ADHD. Het aantal bewegingen nam toe bij DRD3-knock-out muizen. Hierdoor kan misschien gezegd worden dat DRD3 bij de mens ook verandwoordelijk is voor de beweging.
Dopamine receptor D4 (DRD4) zorgt bij mutaties voor verhoogde bewegelijkheid bij inname van cocaïne, ethanol en methafetamine.
Dopamine receptor D5 (DRD5) en DRD1 stimuleren beide adenylate cyclase door G-eitwit binding. Na G-eiwit activatie wordt cAMP geactiveerd. Dopamine heeft een 5 keer grotere affiniteit voor de DRD5 dan de DRD1. Er zijn diverse mutaties van de DRD5 gemeld, maar deze wijzen niet op disfunctie.
Tyrosine hydroxylase (TH) zorgt voor de omzetting van tyrosine naar dihydroxyfenylalanine (DOPA) [3, 4]. Er is 1 onderzoek geweest waarbij intron 1 was gewijzigd, dit leidde tot een verhoogd effect.

Noradrenaline systeem [3, 5]:

Alfa 1C adrenerge receptor (ADRA1C) zorgt na activatie voor een afname van impulsiviteit en een verhoging van het werkgeheugen en betere oplettendheid. 1 Studie toonde aan dat een mutatie van Cys à Arg verandering in codon 492, die leidde tot een verandering van een eiwit van de receptor. Maar dit resultaat gaf geen verslechtering of verbetering voor ADHD.
Alfa 2A adrenerge receptor (ADRA2A) liggen in de posteriol hersenen, en zorgen voor oplettendheid. Clonidine en guanfacine zijn beide ADRA2A-agonisten.
Alfa 2C adrenerge receptor (ADRA2C) speelt een rol in de cognitieve en het werkgeheugen prestaties onder verstoringcondities. 2 Onderzoeken onderzochten dezelfde polymorfinsme, maar kwamen tot tegenstrijdige conclusies.
Catechol-o-methyltransferase (COMT) is betrokken bij de metabolisatie van dopamine, adrenaline en noradrenaline. COMT is mogelijk betrokken bij ADHD-gerelateerde symptomen zoals misbruik. De meeste genetische studies focussen zich op de val108met SNP in exon 4: het val-allel zorgt voor een verhoogde COMT enzym activiteit, terwijl een met-allel zorgt voor een verlaagde COMT activiteit.
Dopamine beta-hydroxylase (DBH) katalyseert de omzetting van noradrenaline naar dopamine. De relatie met ADHD is dat een lage plasma concentratie van DBH leidt tot ADHD bij jongens.
Monoamine oxidase A (MAOA) oxideerd 5-HT, noradrenaline en dopamine. MAOA wordt, net als DAT1, geïnhibeerd door methylfenidaat. In MAOA-knock-out muizen leidt dit tot agressiviteit. Bij mannetjes muizen leidt dit tevens tot impulsiviteit.
Monoamine oxidase B (MAOB) is net als MAOA betrokken bij de metabolisatie van dopamine en noradrenaline. MAO-remmers werken ook op MAOB tegen ADHD.
Noradrenaline transporter (NET1) zorgt voor de heropname van noradrenaline in de synaps. Tricyclische antidepressiva (TCA) inhiberen de werking van NET1.

Serotonine systeem [3]:

Serotonine transporter (5-HTT) zorgt voor de heropname van serotonine. Een insertie/deletie van de basenpaar 44 in de promotor regio leidt tot minder 5-HT heropname door een mutatie aan 5-HTT.
Serotonine 1B receptor (5-HT1B) reguleert de motorische impulsiviteit en cocaïne en alcohol uitwisseling. Bij 5-HT1B knock-out muizen leidde dit tot verhoging van de bovenstaande symptomen van de 5-HT1B.
Serotonine 2A receptor (5-HT2A) bij ADHD zorgt voor een toename van het aantal bewegingen.
Serotonine 2C receptor (5-HT2C) leidt waarschijnlijk tot hyperactiviteit. Dit bleek na het geven van een 5-HT2C-agonist.

Behandelingen

Zoals hierboven beschreven is, heeft ADHD vooral te maken met 3 systemen, nl: dopamine, noradrenaline en serotonine [2, 3].
Om een patiënten te behandelen krijgt hij medicijnen, maar hij moet ook in gedragstherapie gaan [6]. De medicijnen die gebruikt worden bij de behandeling voor ADHD in Nederland zijn: Methylfenidaat en atomoxetine.

Methylfenidaat:

Zoals hierboven al beschreven is, zorgt methylfenidaat (Ritalin) voor remming van DAT1 en MAOA/B [3]. Hierdoor zal er meer dopamine en noradrenaline aanwezig zijn, die zorgen voor vermindering van de symptomen van ADHD. Omdat de halfwaarde tijd van methylfenidaat in tabletvorm 3 tot 6 uur is, is er een vertraagde afgifte preparaat gekomen onder de naam Concerta.  Methylfenidaat zorgt voor vermindering van hyperactiviteit [4, 7, 8].

Atomoxetine:

Atomoxetine zorgt voor remming van heropname van noradrenaline. Atomoxetine heeft bijna geen effect op de serotonine heropname, waardoor het geen tricyclische antidepressivant (TCA) is. Vanwege het noradrenerge effect op de PPAC, grijpt atomoxetine waarschijnlijk aan op de PPAC. Atoxmoxetine zorgt voor concentratie verbeteringen. Mocht er geen response zijn, dan moet een TCA voorgeschreven worden [4, 7, 8].

Bronnen:

1.         Faraone SV, Khan SA. Candidate gene studies of attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry. 2006;67 Suppl 8:13-20.
2.         Wilens TE. Mechanism of action of agents used in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry. 2006;67 Suppl 8:32-8.
3.         Arnsten AF. Fundamentals of attention-deficit/hyperactivity disorder: circuits and pathways. J Clin Psychiatry. 2006;67 Suppl 8:7-12.
4.         Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC. Molecular Neuropharmacology. United States of America: McGraw-Hill Companies; 2001. p. 426-32.
5.         Bobb AJ, Castellanos FX, Addington AM, Rapoport JL. Molecular genetic studies of ADHD: 1991 to 2004. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005 Jan 5;132(1):109-25.
6.         Loo-Neus GHHvd. Inleiding ADHD - Landelijk Kenniscentrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie. landelijk kenniscentrum: Kinder- en jeugdpsychiatrie; 2006 [updated 2006 2 februari 2006; cited 2008 23-03-2008]; Available from: http://www.kenniscentrum-kjp.nl/?id=26.
7.         Kengetallen SF. Spectaculaire toename ADHD-middelen. Pharmaceutisch Weekblad. 2007 20 july 2007:p13.
8.         drs. A.M.G.F. Griens, drs. J.L. Tinke, R.J. van der Vaart. Data en Feiten 2007. Stichting Farmaceutische Kengetallen. 2007 august 2007:p48.